北京方程生物，elisa檢測(cè)試劑盒供應(yīng)商。
來自德州大學(xué)安德森癌癥中心（M.D. Anderson Cancer Center），中國(guó)臺(tái)灣中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)等處的研究人員發(fā)表了題為“The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways”的文章，發(fā)現(xiàn)了一條能激活一種促癌蛋白進(jìn)入細(xì)胞核的新途徑，這提出了治療食管癌的新型復(fù)合方法，也指出對(duì)抗靶向Hedgehog途徑藥物的新機(jī)制，相關(guān)成果公布在3月20日的Cancer Cell雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是安德森癌癥中心的洪明奇教授，洪明奇教授曾利用實(shí)驗(yàn)證明“上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體”具有轉(zhuǎn)錄因子的特性，這易生物學(xué)上的理論刺激了抗癌藥物的研究與發(fā)展。2002年洪明奇教授當(dāng)選為中國(guó)臺(tái)灣*研究院院士。
對(duì)于這項(xiàng)成果，他表示，“Hedgehog途徑是激活Gli1蛋白的標(biāo)準(zhǔn)途徑，我們的發(fā)現(xiàn)提出了一種將所有非標(biāo)準(zhǔn)Gli1激活途徑，通過單途徑：mTOR連接在了一起的明確機(jī)制”，“要了解這兩種途徑之間的交流并不容易，但是我們的實(shí)驗(yàn)表明mTOR抑制劑：
RAD-001和Hedgehog抑制劑GDC-0449 的復(fù)合使用，能極大的減少食道腺癌小鼠模型中的腫瘤”。這兩種藥物已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于其它類型的癌癥。
mTOR途徑如何激活Gli1
洪教授與他的同事開始針對(duì)腫瘤壞死因子α（TNFα）展開研究——TNFα是與食管癌發(fā)生相關(guān)的一種炎癥蛋白。通過一系列的研究，他們發(fā)現(xiàn)TNFa能通過mTOR途徑激活Gli1，其過程包括激活激酶S6K1，S6K1能在Gli1蛋白上加上一個(gè)磷酸基團(tuán)，使之磷酸化，無法與SuFu結(jié)合。
隨著SuFu無法結(jié)合上，磷酸化了的Gli1蛋白就能進(jìn)入細(xì)胞核，并激活基因。
研究人員還研發(fā)了一種抗體，用于識(shí)別磷酸化Gli1蛋白，這為Hedgehog抑制劑藥物抵抗提供了一種可能的生物標(biāo)記。
之后研究人員用RAD-001，或者GDC-0449，或者兩種結(jié)合，治療是食管癌小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)單獨(dú)使用mTOR途徑抑制劑RAD-001的時(shí)候，幾乎沒有任何效果，單獨(dú)使用Hedgehog途徑抑制劑GDC-0449，則能減少40%的腫瘤。而將這兩者聯(lián)合使用的時(shí)候，能減少90%的腫瘤體積！
除此之外，針對(duì)食管癌和其它癌癥的臨床復(fù)合實(shí)驗(yàn)也可以通過識(shí)別抗體作為引導(dǎo)，檢測(cè)磷酸化Gli1蛋白和非修飾的Gli1蛋白的存在，洪教授說，這將可以表明是否需要使用這兩種藥物。
信號(hào)途徑相關(guān)研究
洪明奇教授研究組在腫瘤病變信號(hào)通路研究方面取得了不少重要的成果，他們?cè)l(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α可以作為連接炎癥和癌癥病理學(xué)的一個(gè)調(diào)控關(guān)聯(lián)子，這剖析了這一途徑中的分子與細(xì)胞機(jī)制，證明這一途徑是炎癥介導(dǎo)的腫瘤血管新生過程中的一個(gè)關(guān)鍵途徑，并且也許可以作為人類癌癥臨床干涉的一個(gè)靶標(biāo)。
研究組還曾在Nature雜志上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)了RAS–ERK途徑，Ras/ERK MAP激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)在細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生過程中的新作用機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)Erk可以通過直接與叉頭框（forkhead box，F(xiàn)ox）蛋白家族的FOXO3a（叉頭框蛋白家族是一類DNA結(jié)合區(qū)具有翼狀螺旋結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，生物通注）相互作用負(fù)調(diào)控TNFα蛋白，從而影響細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生，在這個(gè)過程中，發(fā)生了FOXO3a的Ser 294，Ser 344 和Ser 425的磷酸化。
并且研究人員還發(fā)現(xiàn)Erk磷酸化的FOXO3a可以通過一個(gè)MDM2介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體途徑降解，但是非磷酸化的FOXO3a突變則對(duì)這種相互作用沒有反應(yīng)，并且能被MDM2降解，從而導(dǎo)致對(duì)于細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生的強(qiáng)烈抑制。
研究組還發(fā)現(xiàn)AKT和MAPK/ERK也能激活Hedgehog途徑，洪教授與其同事的研究表明AKT和ERK都能激活mTOR途徑，也能通過S6K1和Gli1的磷酸化，激活Gli1蛋白。
mTOR抑制劑癌癥靶向治療
mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中*地表達(dá)。通過其下游效應(yīng)器，4EBP1和P70S6激酶（S6K），mTOR涉及細(xì)胞生長(zhǎng)必要的核糖體mRNA翻譯為蛋白的起動(dòng)、進(jìn)行細(xì)胞周期、和細(xì)胞代謝。由于mTOR途徑在細(xì)胞學(xué)過程中癌發(fā)展和進(jìn)展的重要作用，因此研究人員認(rèn)為mTOR是腫瘤發(fā)生中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。
由此研發(fā)出了mTOR抑制劑，包括西羅莫司（temsirolimus）、依維莫司（everolimus）、和ridaforolimus （前稱deforolimus）。西羅莫司是一個(gè)被美國(guó)藥品和食品管理局（FDA）和歐盟藥品評(píng)價(jià)局（EMEA）批準(zhǔn)的，用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的靜脈給予藥物。依維莫司是2008年獲得美國(guó)FDA和EMEA批準(zhǔn)的口服藥物，為治療采用了其他抗癌藥之后病情仍持續(xù)惡化的晚期腎癌患者。
而Ridaforolimus（SUCCEED）目前還處于III期臨床，去年默沙東和Ariad制藥公司公布了臨床Ridaforolimus對(duì)肉瘤療效的多中心、III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這一藥物試驗(yàn)對(duì)象為之前對(duì)化療反應(yīng)良好的轉(zhuǎn)移性軟組織或骨肉瘤患者。
北京elisa試劑盒供應(yīng)商 方程生物 本文摘自科學(xué)網(wǎng)！
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