1我國(guó)制藥工業(yè)所用滅菌設(shè)備的常用滅菌方法
　　
　　1.1濕熱法
　　
　　濕熱法是在高壓滅菌器中使用高壓蒸汽或高溫水進(jìn)行滅菌的方法。因微生物在濕熱的環(huán)境中，一些重要的蛋白發(fā)生變性和凝固，會(huì)使微生物死亡，從而達(dá)到滅菌的目的。較之干熱滅菌，在濕熱的條件下，微生物可在相對(duì)較低的溫度下被殺死。高壓滅菌器的常規(guī)操作溫度是121℃，時(shí)間是10～20min；也可選擇達(dá)到相同殺滅效果的115℃，一般時(shí)間45min。
　　
　　通常濕熱滅菌方法適用于可承受所需溫度，且能被濕氣穿透但不會(huì)受到不良影響的、包裝在密閉容器中的藥物制劑。蒸汽滅菌對(duì)油類、脂肪類、油性制劑、其他不能被濕氣穿透的制劑，以及可能會(huì)被凝結(jié)水破壞的粉末無效。
　　
　　1.2干熱法
　　
　　干熱法是在特別設(shè)計(jì)的滅菌設(shè)備中進(jìn)行滅菌的方法，通過氣體或電加熱，設(shè)備內(nèi)溫度是可控的。干熱滅菌是基于焚化或氧化使微生物脫水死亡，從而達(dá)到滅菌的目的。因干熱滅菌在殺滅微生物方面的效果較差，故需要更高的溫度和更長(zhǎng)的時(shí)間。具體的溫度和時(shí)間需根據(jù)產(chǎn)品的裝量大小和類型、容器及其熱分布特性來確定。一般來說，進(jìn)行滅菌處理的個(gè)體單位應(yīng)盡量小，裝載滅菌設(shè)備時(shí)熱空氣應(yīng)能在設(shè)備容器室內(nèi)自由循環(huán)。干熱滅菌的溫度通常是160～170℃，時(shí)間≥2h。更高的溫度可縮短時(shí)間，反之，較低的溫度則需要更長(zhǎng)的時(shí)間。
　　
　　干熱滅菌通常用于濕熱滅菌無效的物質(zhì)，包括不揮發(fā)油、甘油及各種熱穩(wěn)定的粉末等。干熱滅菌也是玻璃器皿和手術(shù)器具滅菌的有效方法。
　　
　　1.3過濾法
　　
　　過濾法是通過過濾介質(zhì)吸附或過篩去除微生物的方法，一般用于熱敏性溶液的滅菌。但是，采用過濾滅菌方法的制劑必須進(jìn)行嚴(yán)格的無菌檢查和驗(yàn)證，因?yàn)獒槍?duì)制劑的過濾滅菌的有效性主要取決于被濾溶液中存在的微生物。所以，要根據(jù)被濾溶液中所存在的微生物情況選擇適宜孔徑的濾膜。
　　
　　1.4環(huán)氧乙烷法
　　
　　環(huán)氧乙烷是常用的氣體滅菌劑。其滅菌基理是通過與細(xì)胞內(nèi)的大分子起化學(xué)反應(yīng)而破壞和消除蛋白的活性，使微生物死亡，達(dá)到滅菌的目的。通常用于熱敏感和濕敏感的物質(zhì)。氣體滅菌的設(shè)備與高壓滅菌的設(shè)備類似，蒸汽高壓滅菌器與環(huán)氧乙烷滅菌器聯(lián)用的裝置已經(jīng)上市。氣體滅菌法的可變因素較多，如溫度（27～63℃，通常在38～54℃）、氣體的濃度（300～1200mg/ml，通常在400～600mg/ml）、濕度（RH30%～90%，通常在RH50%～60%）和時(shí)間，故較之蒸汽滅菌法和干熱滅菌法，氣體滅菌法不能嚴(yán)格定量。一般來說，增加系統(tǒng)的相對(duì)濕度和溫度可以增強(qiáng)氣體滅菌的效果，并可縮短時(shí)間。如果被滅菌物質(zhì)不能承受增加的濕度和溫度，則需要延長(zhǎng)時(shí)間。通常環(huán)氧乙烷氣體滅菌的時(shí)間為4～16h。
　　
　　因?yàn)榄h(huán)氧乙烷氣體具有較強(qiáng)的穿透能力，常用于醫(yī)療器械、外科手術(shù)用具和一次性塑料注射器等的滅菌。還可用于不與氣體發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的不穩(wěn)定的酶制劑、抗生素和其他藥物的滅菌。
　　
　　1.5輻射法
　　
　　輻射法是使用γ射線或陰極射線進(jìn)行滅菌，是基于通過射線照射后，微生物中的化學(xué)物質(zhì)（DNA）發(fā)生了變化，使細(xì)胞活性喪失，從而達(dá)到滅菌的目的，通常劑量1.5Mrad。
　　
　　輻射滅菌可對(duì)某些藥物制劑進(jìn)行滅菌，但需要非常特殊的設(shè)備，因此在實(shí)際的應(yīng)用過程中受到限制。
　　
　　1.6常用滅菌方法比較
　　
　　在上述滅菌方式中，輻射滅菌的安全性有待驗(yàn)證，歐盟將輻射滅菌限定為只有當(dāng)不能采取其他滅菌方式時(shí)才考慮使用的滅菌法；環(huán)氧乙烷滅菌容易造成殘留，滅菌后需要采取措施去除殘留，并且時(shí)間較長(zhǎng)，僅僅在一些不易采用其他滅菌方式的情況下使用；過濾法除菌效果的可靠性較差，對(duì)無菌的檢查和驗(yàn)證較為嚴(yán)格，實(shí)際應(yīng)用較為困難，因此也僅僅在一些不宜采用其他滅菌方式的情況下使用；干熱滅菌需要較高的溫度和時(shí)間，效率較低，一般適用于器械和玻璃器皿的除熱原滅菌；濕熱滅菌因?yàn)槭褂煤?jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)可靠，因此在無菌制劑生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)濕熱滅菌器的主要技術(shù)、性能指標(biāo)已經(jīng)接近或達(dá)到*水平。
　　
　　2、滅菌設(shè)備的現(xiàn)狀
　　
　　隨著我國(guó)制藥裝備行業(yè)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)的滅菌設(shè)備不論是技術(shù)還是品質(zhì)方面都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。滅菌設(shè)備種類更加齊全，分類更加細(xì)化。濕熱滅菌除了原有的飽和蒸汽滅菌和高溫水滅菌，還有了低溫的蒸汽和壓縮空氣的混合氣體滅菌；就滅菌物品的狀態(tài)來分不僅具有靜態(tài)滅菌，還有動(dòng)態(tài)滅菌；氣體滅菌不僅有環(huán)氧乙烷（EOS）而且利用了過氧化氫（H2O2）以及臭氧滅菌（O3）
　　
　　單純就各種大輸液藥品的滅菌來說，其滅菌設(shè)備分類就很大，圖1可以大致描述其分類。
　　
　　以濕熱滅菌設(shè)備為例，從以下3方面來探討目前我們國(guó)內(nèi)滅菌設(shè)備的現(xiàn)狀。
　　
　　2.1在硬件配置方面
　　
　　隨著我國(guó)制造工業(yè)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)的部分滅菌設(shè)備生產(chǎn)廠家也購(gòu)進(jìn)*的加工制造以及檢測(cè)設(shè)備，來保證滅菌設(shè)備零部件的加工質(zhì)量。例如，為了保證滅菌器主體和密封門的焊接質(zhì)量，新華醫(yī)療器械股份有限公司就采用了機(jī)器人焊接技術(shù)。同時(shí)，為了更好地檢測(cè)滅菌器管路的焊接效果，新華醫(yī)療使用了內(nèi)窺鏡檢測(cè)儀。
　　
　　隨著制藥工藝的要求越來越嚴(yán)格，對(duì)滅菌設(shè)備的管路配置提出了更高要求。例如，滅菌器內(nèi)室內(nèi)壓縮空氣的無菌過濾器的選用以及自身需要的CIP和SIP程序；管路設(shè)計(jì)中滅菌盲區(qū)的要求；雙扉滅菌器密封門的單獨(dú)密封；法蘭連接的閥門取代螺紋連接的閥門；衛(wèi)生級(jí)管件的應(yīng)用等。目前，這種配置的滅菌設(shè)備越來越普及，這也反映了我們國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)中滅菌設(shè)備的技術(shù)和品質(zhì)在不斷發(fā)展和進(jìn)步。
　　
　　2.2在軟件系統(tǒng)方面
　　
　　目前國(guó)內(nèi)無菌制劑生產(chǎn)中使用的滅菌設(shè)備普遍采用自動(dòng)控制方式，只有極少數(shù)廠家還在使用手動(dòng)或半自動(dòng)控制的滅菌設(shè)備?？梢哉f，國(guó)內(nèi)濕熱滅菌設(shè)備的主要技術(shù)、性能指標(biāo)已經(jīng)接近或達(dá)到*水平，但在設(shè)備性能的穩(wěn)定性方面與*水平還有一定的差距。設(shè)備的穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在控制系統(tǒng)方面，控制系統(tǒng)是整個(gè)設(shè)備的穩(wěn)定工作的核心。目前，有些廠商出于成本考慮，控制系統(tǒng)一般采用低端的工業(yè)PLC，這種PLC在普通設(shè)備上使用還是可以的，但在滅菌器這樣的重要設(shè)備上則應(yīng)該使用可靠性更高的PLC。同時(shí)，其他電氣元件也應(yīng)盡量使用可靠性高的產(chǎn)品，這樣才能確保整個(gè)系統(tǒng)、設(shè)備的高可靠性。
　　
　　除了選用高可靠性的元器件來提高系統(tǒng)的可靠性之外，還應(yīng)該通過采用冗余式的設(shè)計(jì)方案來進(jìn)一步提高系統(tǒng)的可靠性。冗余式的控制系統(tǒng)一般采用熱備份的方式來實(shí)現(xiàn)冗余，當(dāng)主控系統(tǒng)發(fā)生故障時(shí)，立即切換到備份系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)主控系統(tǒng)和備份系統(tǒng)的平穩(wěn)切換，進(jìn)一步提高設(shè)備運(yùn)行的可靠性。
　　
　　2.3在文件體系方面
　　
　　經(jīng)過十幾年的發(fā)展和進(jìn)步，制藥企業(yè)和藥機(jī)企業(yè)都已逐步接受FAT的理念，對(duì)滅菌設(shè)備的驗(yàn)證也提高了認(rèn)識(shí)。我們國(guó)內(nèi)滅菌設(shè)備的驗(yàn)證文件已經(jīng)由zui初的十幾頁紙發(fā)展到目*幾本的文件體系。這其中制藥企業(yè)和藥機(jī)企業(yè)的技術(shù)人員都付出了辛勤的勞動(dòng)，他們積極借鑒國(guó)外同行的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合自身的情況進(jìn)行積累與整理。內(nèi)容由zui初的壓力容器資料和簡(jiǎn)單的使用說明書發(fā)展到目前的包含DQ、OQ、PQ、PV等文件，安裝手冊(cè)，操作手冊(cè)，維修手冊(cè)，軟件安裝手冊(cè)，外購(gòu)配置清單及外購(gòu)件的使用說明書，過程控制文件，壓力容器資料等。因?yàn)槲募w系是滅菌設(shè)備不可分割的一部分，所以藥機(jī)企業(yè)會(huì)收取一定的文件費(fèi)用，目前制藥企業(yè)也慢慢接受了這一理念。
　　
　　3、*設(shè)備的對(duì)比分析
　　
　　雖然我們國(guó)內(nèi)的滅菌設(shè)備取得了長(zhǎng)足發(fā)展，但和國(guó)外的同類產(chǎn)品相比還存在不少的差距，特別是在一些產(chǎn)品上，我們的一些技術(shù)和理念不夠*，在創(chuàng)新上力度不夠。
　　
　　依據(jù)節(jié)約型社會(huì)發(fā)展的形勢(shì)，藥品的新型包裝形式不斷出現(xiàn)，其滅菌工藝也需要更新或改進(jìn)，這就要求國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)和滅菌設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合起來做好這項(xiàng)工作，也可以借鑒國(guó)外同行的經(jīng)驗(yàn)，制造出合適的設(shè)備。本文也以濕熱滅菌設(shè)備為例進(jìn)行分析。
　　
　　3.1膠塞的清洗滅菌
　　
　　對(duì)于膠塞清洗滅菌，我們過去采用的是先對(duì)膠塞清洗，然后放入滅菌器內(nèi)進(jìn)行脈動(dòng)真空滅菌和脈動(dòng)干燥，由于膠塞在滅菌過程中會(huì)匯集蒸汽的冷凝水，所以脈動(dòng)干燥的過程會(huì)很長(zhǎng)，一般需要3h，這樣延長(zhǎng)了膠塞滅菌的整個(gè)周期。國(guó)外膠塞清洗滅菌設(shè)備（圖2）采用的是膠塞清洗滅菌一體機(jī)，將膠塞倒入一個(gè)附帶旋轉(zhuǎn)構(gòu)件的容器內(nèi)，這個(gè)容器可以通透蒸汽和冷凝水；然后將整個(gè)容器推入滅菌器內(nèi)進(jìn)行旋轉(zhuǎn)清洗和滅菌，這樣清洗、滅菌、干燥一體完成。因?yàn)槿萜餍D(zhuǎn)不僅使得滅菌均勻，而且可以盡快地把冷凝水從膠塞內(nèi)排放出來，縮短干燥周期。
　　
　　3.2塑瓶安瓿的滅菌
　　
　　塑瓶安瓿在國(guó)內(nèi)算是一種比較新穎的藥品包裝形式，其滅菌工藝和玻瓶安瓿會(huì)有所不同。目前，我們國(guó)內(nèi)對(duì)塑瓶安瓿的滅菌還處在研究試驗(yàn)階段，特別是對(duì)塑瓶安瓿滅菌之后的檢漏問題，還在探討之中。
　　
　　國(guó)外對(duì)于塑瓶安瓿的滅菌處理一般由兩種設(shè)備完成：一是滅菌設(shè)備，無論是水浴滅菌還是飽和蒸汽滅菌都只是滅菌；二是專門的檢漏設(shè)備，一般采用真空設(shè)備進(jìn)行檢漏。
　　
　　3.3連續(xù)滅菌方式
　　
　　對(duì)于大輸液藥品的滅菌，國(guó)外不僅有常規(guī)的滅菌設(shè)備，還有連續(xù)滅菌機(jī)，可以不間斷地對(duì)瓶裝、袋裝大輸液進(jìn)行滅菌。
　　
　　4、滅菌設(shè)備的發(fā)展方向
　　
　　以濕熱滅菌設(shè)備為例，未來的滅菌設(shè)備會(huì)向兩個(gè)方面發(fā)展，一是“專”，二是“通”。
　　
　　“專”指的是滅菌器具有完善的滅菌功能，特別是無菌要求很高的情況下，滅菌設(shè)備一定要考慮到威脅無菌狀態(tài)的任何因素，確保無菌的保證。對(duì)于器具、無菌衣等物品的滅菌來說，“專”字體現(xiàn)在滅菌器對(duì)環(huán)境的無污染和滅菌后無菌狀態(tài)的保持上；對(duì)于脂肪乳、氨基酸等治療性輸液的滅菌來說，“專”字體現(xiàn)在滅菌器對(duì)藥品的抗氧化保護(hù)上。“通”指的是滅菌器不再是一臺(tái)單純的滅菌設(shè)備，而是附帶輔助功能的滅菌處理系統(tǒng)。一臺(tái)滅菌器除了滅菌功能外，還具有清洗、檢漏、干燥除濕等功能；一臺(tái)滅菌器不僅要可以對(duì)安瓿滅菌，還要能對(duì)器具、衣物進(jìn)行滅菌處理。
　　
　　此外，濕熱滅菌設(shè)備的發(fā)展方向還有以下方面：（1）硬件配置的完善。對(duì)設(shè)備的使用安全提出了更高的要求，要增加各種安全保護(hù)裝置來確保設(shè)備使用者的人身和財(cái)產(chǎn)安全；在設(shè)備的設(shè)計(jì)時(shí)要充分考慮各種情況，合理配置各種安全裝置，確保設(shè)備在各種意外情況下的安全。比如，現(xiàn)在很多壓力滅菌器的門只有電氣連鎖保護(hù)而沒有機(jī)械連鎖保護(hù)，而當(dāng)電氣連鎖措施失效時(shí)就容易發(fā)生安全事故。同時(shí)，針對(duì)各種意外情況應(yīng)當(dāng)設(shè)置各種警報(bào)和提示信息，提請(qǐng)操作人員注意，確保使用安全。（2）控制軟件的完善。滅菌設(shè)備的操作要有嚴(yán)格的權(quán)限分級(jí)控制，對(duì)設(shè)備進(jìn)行的各種操作、修改都要有不可篡改的記錄，滿足FDA21CFRPartⅡ的要求；要求控制系統(tǒng)的溫度和壓力等關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)有雙重不同系統(tǒng)記錄，便于隨時(shí)校對(duì)和確保記錄可靠安全。（3）文件體系。根據(jù)國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家的現(xiàn)行管理規(guī)范，整個(gè)藥品的生產(chǎn)過程都要求可追溯。對(duì)于滅菌設(shè)備同樣有類似的要求。滅菌設(shè)備的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、安裝、調(diào)試和驗(yàn)收等各個(gè)環(huán)節(jié)都要求有相應(yīng)的過程記錄，并同步生成DQ、IQ、OQ、PQ、FAT和SAT等各種驗(yàn)證文檔。
　　
　　5、結(jié)語
　　
　　隨著制藥行業(yè)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)應(yīng)努力使產(chǎn)品出口進(jìn)入市場(chǎng)。以此同時(shí)，要不斷研究發(fā)達(dá)國(guó)家關(guān)于藥品生產(chǎn)的各種規(guī)范要求。為了滿足這些要求，滅菌設(shè)備作為無菌保障的關(guān)鍵設(shè)備應(yīng)在硬件配置、軟件控制、文件體系方面不斷完善，為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)邁向世界提供。