《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范2010修訂版》藥廠潔凈室檢測-潔凈度測試 潔凈度級(jí)別及監(jiān)測 包括動(dòng)態(tài)靜態(tài) Aji、B級(jí)、C級(jí)、D級(jí).Aji潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 8。
藥廠潔凈室檢測-潔凈度測試 《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范2010修訂版》潔凈度級(jí)別及監(jiān)測
第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。
第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：
Aji：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。
B級(jí)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作Aji潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級(jí)和D級(jí)：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：
潔凈度 級(jí)別 | 懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米 | |||
靜態(tài) | 動(dòng)態(tài)(3) | |||
≥0.5μm | ≥5.0μm(2) | ≥0.5μm | ≥5.0μm | |
Aji(1) | 3520 | 20 | 3520 | 20 |
B級(jí) | 3520 | 29 | 352000 | 2900 |
C級(jí) | 352000 | 2900 | 3520000 | 29000 |
D級(jí) | 3520000 | 29000 | 不作規(guī)定 | 不作規(guī)定 |
監(jiān)測項(xiàng)目 | 技術(shù)指標(biāo) | |||
塵埃粒子 靜態(tài) | AjiISO5 | B級(jí) （ISO5） | C級(jí)（ISO7） | D級(jí)（ISO8） |
≥0.5 um | 3520 | 3520 | 3520 00 | 3520 000 |
≥5.0 um | 不作規(guī)定 | 不作規(guī)定 | 29 00 | 29 000 |
塵埃粒子 動(dòng)態(tài) | AjiISO5 | B級(jí) （ISO7） | C級(jí)（ISO8） | D級(jí) |
≥0.5 um | 3520 | 3520 00 | 3520 000 | 不作規(guī)定 |
≥5.0 um | 不作規(guī)定 | 2900 | 29000 | 無規(guī)定 |
浮游菌cfu/m3 | <1 | 10 | 100 | 200 |
沉降菌（f90mm） | <1 | 5 | 50 | 100 |
注：
（1）為確認(rèn)Aji潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。Aji潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。
（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。
（3）動(dòng)態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試。
第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測：
（一）根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。
（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對Aji潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。Aji潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。
（三）在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與Aji潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級(jí)潔凈區(qū)對相鄰Aji潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。
（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。
（五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。
（六）在Aji潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 µm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
（七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。
（九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。
第十一條 應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。
對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。
潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)如下：
潔凈度級(jí)別 | 浮游菌 cfu/m3 | 沉降菌（f90mm） cfu /4小時(shí)(2) | 表面微生物 | |
接觸（f55mm） cfu /碟 | 5指手套 cfu /手套 | |||
Aji | <1 | <1 | <1 | <1 |
B級(jí) | 10 | 5 | 5 | 5 |
C級(jí) | 100 | 50 | 25 | － |
D級(jí) | 200 | 100 | 50 | － |
注：
（1）表中各數(shù)值均為平均值。
（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)。
第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。
第十三條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。
潔凈度級(jí)別 | 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 |
C級(jí)背景下的局部Aji | 高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） |
C級(jí) | 1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）； 2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過濾； 3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）； 4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。 |
D級(jí) | 1.軋蓋； 2.灌裝前物料的準(zhǔn)備； 3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。 |
注：
（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；
（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。
潔凈度級(jí)別 | 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例 |
B級(jí)背景下的Aji | 1.處于未*密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等； 2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制； 3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未*密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放； 4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。 |
B級(jí) | 1.處于未*密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于*密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)； 2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。 |
C級(jí) | 1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制； 2.產(chǎn)品的過濾。 |
D級(jí) | 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。 |
注：
（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未*密封狀態(tài)。
（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的Aji送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。Aji送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合Aji區(qū)的靜態(tài)要求。
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