【制藥網(wǎng) 行業(yè)動態(tài)】DLL3是腫瘤治療領(lǐng)域備受矚目的靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)在小細(xì)胞肺癌等腫瘤細(xì)胞表面高度集中，為靶向治療提供可能。近年來DLL3藥物研發(fā)熱情持續(xù)升溫。據(jù)悉，當(dāng)前國內(nèi)市場DLL3 進(jìn)度較快的有澤璟制藥、再鼎醫(yī)藥、張江生物、信達(dá)生物、百利天恒、恒瑞醫(yī)藥等的產(chǎn)品。
 

　　其中，澤璟制藥的ZG006是一種針對CD3及兩個不同DLL3表位的三特異性抗體。該產(chǎn)品已經(jīng)獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定。ZG006的抗DLL3端與腫瘤細(xì)胞表面不同DLL3表位相結(jié)合，抗CD3端結(jié)合T細(xì)胞。ZG006目前國內(nèi)處于三線SCLC的臨床二期，美國已于2023年4月獲批IND。
 

　　臨床前研究結(jié)果顯示，ZG006在小鼠腫瘤模型上具有顯著的腫瘤抑制作用，可以導(dǎo)致顯著比例的小鼠腫瘤完全消退，說明ZG006具有強(qiáng)效的腫瘤殺傷作用。ZG006在非人靈長類動物中顯示出毒副作用低等良好的安全性特征。目前ZG006兩項II期臨床擴(kuò)展研究已啟動，正在分別招募小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，以進(jìn)一步評估 ZG006的療效和安全性。
 

　　再鼎醫(yī)藥的ZL-1310是一款靶向DLL3的ADC候選藥物，該藥物采用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹堿衍生物作為毒素，并選擇蛋白酶可裂解三肽作為連接子，DAR值為8。再鼎醫(yī)藥計劃將ZL-1310推進(jìn)一線/二線SCLC以及其他DLL3高表達(dá)腫瘤的臨床試驗。ZL-1310聯(lián)合鉑類藥物與阿替利珠單抗治療一線SCLC預(yù)計于2025年進(jìn)入劑量遞增臨床試驗階段。
 

　　據(jù)悉，2024年9月在EORTC-NCI-AACR(ENA)大會上，再鼎醫(yī)藥以全體會議口頭報告形式，公布了正在進(jìn)行的ZL-1310全球1a期臨床研究數(shù)據(jù)。ZL-1310是一款靶向Delta樣配體3(DLL3)潛在的新一代抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。數(shù)據(jù)顯示，ZL-1310在廣泛期小細(xì)胞肺癌中展現(xiàn)出良好的客觀緩解率和安全性。在復(fù)發(fā)的廣泛期小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者中，ZL-1310在所有測試劑量水平的客觀緩解率(ORR)達(dá)74%。
 

　　張江生物的注射用FZ-AD005也是一款靶向DLL3的新一代抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，該藥物于2023年底獲批臨床試驗擬開發(fā)治療晚期實(shí)體瘤。資料顯示，注射用FZ-AD005抗體偶聯(lián)劑是該公司Linker-Drug平臺(BB05平臺)第三個新一代ADC產(chǎn)品，由重組人鼠嵌合抗DLL3單克隆抗體與BB05偶聯(lián)組成，其可通過與DLL3陽性的腫瘤細(xì)胞結(jié)合并內(nèi)吞，在溶酶體內(nèi)通過蛋白酶剪切定向釋放小分子細(xì)胞毒藥物(拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑)，殺傷腫瘤細(xì)胞。 該產(chǎn)品擬開發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤，包括但不限于小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、前列腺癌等。
 

　　信達(dá)生物的新型DLL3靶向抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)IBI3009已在澳大利亞、中國和美國獲得臨床試驗批準(zhǔn)，其1期研究的頭位患者已于2024年12月接受給藥。近日，信達(dá)生物以1.08億美元的價格將IBI3009授權(quán)給羅氏，此次DLL3ADC交易是信達(dá)生物自2020年與禮來公司達(dá)成泰瑞沙合作以來的頭筆重大全球授權(quán)交易。
 

　　此外，百利天恒于2024年7月宣布，公司自主研發(fā)的創(chuàng)新生物藥BL-M14D1(ADC)的藥物臨床試驗獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。公告顯示，BL-M14D1是與BL-B01D1出自同一小分子技術(shù)平臺、與BL-B01D1共享同一“連接子+毒素”平臺的ADC藥物，其適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤。
 

　　恒瑞醫(yī)藥的SHR-4849 是恒瑞自主研發(fā)且具有知識產(chǎn)權(quán)的 DLL3 ADC，其有效載荷是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(TOPOi)。SHR-4849 對 DLL3 中、高表達(dá)的不同腫瘤細(xì)胞系具有較強(qiáng)的增殖抑制活性。SHR-4849 有明顯的旁觀者效應(yīng)，可通過殺傷 DLL3 高表達(dá)細(xì)胞釋放毒素來殺傷 DLL3 低表達(dá)細(xì)胞。12 月 29 日，恒瑞醫(yī)藥宣布，將 DLL3 ADC 創(chuàng)新藥 SHR-4849 在除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利授予美國 IDEAYA Biosciences 公司，潛在的付款總額可達(dá) 10.45 億美元。
 

　　業(yè)內(nèi)表示，DLL3是Notch配體家族成員之一，在胚胎發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及細(xì)胞分化等過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。在腫瘤領(lǐng)域，DLL3在多種實(shí)體瘤中高度表達(dá)，特別在約80%的小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞膀胱癌等神經(jīng)內(nèi)分泌來源的腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，且會被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜上，這使得該靶點(diǎn)成為一個理想的腫瘤治療靶點(diǎn)。近年來，DLL3藥物研發(fā)熱情持續(xù)升溫，且圍繞DLL3靶點(diǎn)的BD交易也逐漸升溫，其中不乏默沙東、諾華等這樣的制藥大廠重金出手進(jìn)行戰(zhàn)略布局。
 

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